GLP-1 受体激动剂与生殖风险：现有证据综述

背景

GLP-1 受体激动剂（GLP-1 RA，包括司美格鲁肽、利拉鲁肽、替西帕肽等）在肥胖和 2 型糖尿病治疗中应用日益广泛，覆盖人群包括大量育龄女性。然而，其生殖安全性数据仍不完整，临床医生面临越来越频繁的咨询：备孕期是否应停药？意外暴露的风险有多大？

本文基于截至 2026 年的最新文献，对 GLP-1 RA 的生殖风险做一系统梳理。

GLP-1 RA 在动物实验中显示出胚胎毒性信号，但人类数据有限。2019 年一项基于 FDA 不良事件报告系统（FAERS）的研究（PMID 30931597）分析了 2010-2018 年间的妊娠期暴露数据，发现报告数量极少，无法得出定量风险结论。

2025 年的一项系统综述（PMID 41885132，纳入 36 项研究）综合了已发表的人类数据核心发现：现有证据未发现 GLP-1 RA 暴露与主要出生缺陷之间存在一致关联，但数据量和随访时长均不足以排除低风险增高。

值得注意的是，由于 GLP-1 RA 的长半衰期（司美格鲁肽约 1 周），建议在计划怀孕前至少停药 2 个月，而非仅停药至确认妊娠。

这是争议最大的领域，现有证据呈现「三岔口」格局：

观察性队列（人类）：未发现 FGR/SGA 风险增加。JAMA 2025 队列研究（PMID 41284263，n=149,790）显示暴露组 SGA 风险无差异，出生体重百分位数反而更高。台湾队列（PMID 41346258）也得出相似结论。可能解释是停药后体重反弹和血糖升高导致的过度营养效应。
孟德尔随机化研究（PMID 40452211）：GLP-1 受体靶点的遗传变异与胎儿出生体重呈负相关（β=-0.549，p=0.009），从因果关系层面提示 GLP-1 通路激活可能降低出生体重。
动物实验：啮齿类研究显示孕期 GLP-1 RA 给药改变胎儿生长模式，但剂量远高于临床，且胎盘结构与人不同。

综合分析，当前人类证据不支持 GLP-1 RA 暴露显著增加 FGR/SGA 风险。但停药后体重反弹导致的巨大儿风险（aOR 1.78，PMID 42208070）可能是更值得关注的临床问题。

Meta 分析（PMID 41052543）纳入 6 项研究，比较 GLP-1 RA 暴露组与对照组的流产率，结果未发现统计学显著差异（p=0.12）。然而，各研究异质性较大，定义和随访时长不一致，整体证据等级为中等。

目前缺乏 GLP-1 RA 在哺乳期使用的药代动力学数据。司美格鲁肽的说明书明确建议哺乳期不使用。考虑到其长半衰期和理论上对婴儿 GLP-1 受体的潜在影响，通常建议停药后至少 1-2 个月再开始哺乳，或使用其他降糖/减重方案。

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性最常见的生殖内分泌疾病之一。GLP-1 RA（特别是利拉鲁肽和司美格鲁肽）在 PCOS 合并肥胖或胰岛素抵抗的患者中显示出多重获益：

但需注意，GLP-1 RA 在 PCOS 中使用的生殖获益均为「非适应症」用途，需要在充分知情同意和停药窗口规划的前提下使用。计划妊娠前应停药并过渡到其他方案。

随着 GLP-1 RA 使用人群的持续扩大，更多真实世界数据正在积累。几个大型妊娠登记研究正在进行中（包括司美格鲁肽的妊娠登记），预计未来 2-3 年内将提供更可靠的生殖安全性数据。在此之前，临床决策需权衡获益与不确定性，在个体化基础上与患者充分沟通。

主要参考文献：